Aromatasehemmer beim Mammakarzinom
Die Therapie mit Aromatasehemmern beim Mammakarzinom 2010
PD Dr. Mathias Warm
Aromatasehemmer sind heute fester Bestandteil der Therapie von postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom. Als Dauer einer endokrinen Therapie werden derzeit mindestens fünf Jahre empfohlen – eine Maßnahme, die hohe Anforderungen an Therapieverträglichkeit und Therapietreue der Patientin stellt – unabhängig davon, ob eine Switch- (2-3 J Tamoxifen gefolgt von 2-3 J Aromatasehemmer) oder Upfront-Strategie (5J Aromatasehemmer) verfolgt wird. Der Aromatasehemmer Exemestan (Aromasin®) wurde u.a. in der IntergroupExemestanStudy (IES) eingehend untersucht. Der Switch auf Exemestan verbesserte in der IES verglichen mit Tamoxifen über fünf Jahre das Overall Survival signifikant (1). Ein solcher Überlebensvorteil konnte bislang in keiner Studie zur Upfront- oder Switch-Therapie nachgewiesen werden. Dieser Umstand führte auch zur Doppelplus- Empfehlung der AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie), anstehende Tamoxifen-Patientinnen auf einen Aromatasehemmer umzustellen (11). Bei der IES fällt ihr praxisrelevantes Design auf: Die Untersuchung von Coombes et al. ist mit mehr als 4.700 Patientinnen die größte Einzelstudie zur Switchtherapie und gleichzeitig als einzige doppelblind, randomisiert und multizentrisch. Vor allem aber umfasst die IES ein repräsentatives Patientinnenkollektiv (etwa 33% mit Chemotherapie, rund 50% N+), wie es in der täglichen Praxis anzutreffen ist. Eingeschlossen wurden in der IES postmenopausale Frauen mit frühem, hormonrezeptor(HR)positivem (oder HR-unbekanntem) Mammakarzinom, die nach einer zwei- bis dreijährigen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen rezidivfrei waren. Die Hälfte von ihnen erhielt weiterhin Tamoxifen, die anderen bekamen randomisiert bis zum Ende der fünfjährigen adjuvanten endokrinen Therapie den Aromatasehemmer Exemestan. Der Nachbeobachtungszeitraum der aktuellen Auswertung umfasst nun im median bereits 91 Monate.
*Überlebensvorteil in allen Subgruppen*
Die hohe Wirksamkeit der Switch-Therapie mit Exemestan zeigte sich früh. In der jüngsten Analyse nach 91 Monaten reduzierte sich das Risiko für ein Rezidiv um 25%, das für Fernmetastasen um 18% und das für ein kontralaterales Mammakarzinom um 44% (s. Abb. 1). Der nun nachgewiesene Überlebensvorteil ist sicher das wichtigste Ergebnis dieser Studie:
Exemestan-Patientinnen verbessern demnach ihre Chance zu überleben um 17% (s. Abb. 2). Dabei zeigt sich für Exemestan ein deutlicher Carry-over-Effekt, d.h. der Überlebensvorteil unter Exemestan hält auch über das eigentliche Therapieende hinaus an und vergrößert sich sogar weiter. Alle in der IES untersuchten Patientinnen-Untergruppen haben von diesem Überlebensvorteil profitiert – unabhängig von einer vorangegangenen Chemotherapie oder von ihrem Progesteron- oder Nodalstatus.
Die IES-Studie mit Exemestan bestätigt, dass die Switch-Therapie eine sinnvolle Option in der endokrinen Behandlung darstellt. Explizit für die Switch-Indikation zugelassen sind Anastrozol und Exemestan. Für die Sequenz mit Anastrozol (10) konnte der zunächst gezeigte Überlebensvorteil beim diesjährigen ASCO nicht bestätigt werden. Vielmehr zeigte Anastrozol in der aktuellen Auswertung der ABCSG 8 Studie auch keinen Vorteil mehr im krankheitsfreien Überleben und verfehlte damit den primären Endpunkt.
Die Daten zu Exemestan aus der IES mit ihrem klinisch repräsentativen Kollektiv und einem signifikanten Überlebensvorteil sind zweifellos am validesten. Nicht zuletzt wegen der IES-Daten geben die jetzt veröffentlichten Leitlinien der AGO-Kommission Mamma ihre höchste Empfehlungsstufe für den Switch (11).
Vorteil für die Compliance: Gute Verträglichkeit von Exemestan
Patientinnen müssen nicht befürchten, nach der Umstellung auf Exemestan unter einer schlechteren Lebensqualität zu leiden. Vielmehr ist unter Exemestan die Lebensqualität genauso gut wie unter Tamoxifen, wie ein Subprotokoll der IES ergab (3). Erfahrungsgemäß akzeptieren die Patientinnen den Switch problemlos, wenn sie vorher über die möglichen, beherrschbaren Nebenwirkungen des AH wie Muskel- oder Gelenkbeschwerden aufgeklärt werden. Bei den Frauen dominiert in aller Regel die Zufriedenheit darüber, dass unter Exemestan einige der so typischen wie gefürchteten Tamoxifen-Nebenwirkungen – Endometriumveränderungen und Thromboembolien – wegfallen bzw. signifikant seltener sind (1, 2). Das Arthralgierisiko hängt von verschiedenen Faktoren ab. Gemäß Fachinfomation (4-6) wurden Arthralgien unter Behandlung mit dem steroidalen AH Exemestan (Aromasin®) nur bei 18% der Patientinnen, dagegen bei 28,5% der mit Letrozol bzw. bei 35,6% der mit Anastrozol behandelten Patientinnen beobachtet. Exemestan nimmt als einziger steroidaler Aromatasehemmer eine Sonderstellung unter den AH ein, da es vermutlich aufgrund dieser Molekülstruktur zusätzliche androgene Effekte zeigt (7) (Abb.: Strukturformeln der Aromatasehemmer). Diese sind möglicherweise für seine bessere Gelenkverträglichkeit verantwortlich. Es wird diskutiert, dass Androgene die Apoptose inflammatorischer synovialer Makrophagen stimulieren (8). Auf Grund dieser Hintergründe kann bei Unverträglichkeiten eines nichtsteroidalen AH die Umstellung auf den steroidalen AH Exemestan, eine sinnvolle Option sein.
PD Dr. med. Mathias Warm
Krankenhaus Holweide, Brustzentrum
Neufelder Str. 32
51067 Köln
www.klinik-koeln.de/krankenhaeuser/brustzentrum
Literatur
1. Coombes RC et al.: Postmenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom, die nach 2–3 Jahren Tamoxifen-Therapie auf Exemestan umgestellt werden, haben ein um 17% reduziertes Mortalitäts-Risiko im Vergleich zu Patientinnen, die eine alleinige Tamoxifen-Therapie erhalten (adjustiert nach Chemotherapie, Nodalstatus und Hormonersatztherapie). Lancet 369 (2007) 559–570:
2. Coombes RC et al.: A randomized trial of exemestane after two to three years of
tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350 (2004) 1081–1092.
3. Fallowfield L et al.: Quality of live in the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2 to 3 years of tamoxifen in postmenopausal women with primary breast
cancer. J Clin Onc 24 (2006) 910–917.
4. Fachinformation Aromasin®, Stand Mai 2009
5. Fachinformation Femara®, Stand Juni 2009
6. Fachinformation Arimidex®, Stand April 2009
7. Miller WR et al. Oncologist 2008; 13: 829-837
8. Cutolo M. Ann Rheum Dis 1997; 56: 281-286
9. Coleman RE et al. Cancer Treat Rev 2008; 34:275-282
10. Dubsky P.C. ASCO 2010, Oral Presentation # 534
11. AGO Leitlinien Gynäkologische Onkologie: Kommission Mamma: Version 10.1.1: www.ago-online.org.
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